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      作者:袁廣銀等 來源:JOT 發布時間:2021/4/7 16:08:25
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      國內首款全降解鎂合金骨釘臨床試驗結果公開

       

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      袁廣銀(左一)和課題組成員討論。

      一個骨折病患者去求醫,他可選用的不再僅有以鈦合金、不銹鋼為主的骨折固定器械,不久將來又可以選擇國產的鎂合金器械。

      正是原有骨折固定器械的某些缺陷給了鎂合金材料機會,它漸漸地走進人們的視野。早在八年前,上海交通大學材料科學與工程學院教授袁廣銀及其團隊通過動物體內實驗就證實,相比于其他骨內材料,鎂合金的各種性能更優。

      前不久,袁廣銀所在的丁文江院士團隊和上海交通大學醫學院戴尅戎院士、郝永強教授團隊合作發表了可降解鎂合金骨釘1~2年的臨床試驗觀察結果,進一步證實了可降解鎂合金骨釘治療內踝骨折的臨床療效及其生物安全性,為該類高端醫療器械的臨床應用奠定了堅實基礎。據悉,這是國內首個可降解醫用鎂合金臨床試驗的公開報道,也是國際首款含有可降解功能涂層的鎂合金骨釘的臨床試驗結果的公開報道,具有里程碑意義。

      研究成果發表于國際骨科臨床轉化期刊Journal of Orthopaedic Translation。

      “三合一”性能獨樹一幟

      過去,常用骨內材料以鈦合金、不銹鋼為主,但它們存在不能降解、長期留存體內容易釋放毒性離子等問題,袁廣銀課題組將鎂合金同骨內植物常用材料鈦合金、不銹鋼對比發現,鎂合金的密度、楊氏模量、屈服強度等與皮質骨更為接近。

      醫用鈦合金含有鋁,鋁在人體內累積容易導致老年癡呆;不銹鋼含有鎳,過量的鎳離子溶出可能誘發腫瘤形成。因此,上述不降解的植入器械必須在骨愈合后盡快取出,即二次手術。“長期留存體內由于體液的長期腐蝕作用會不斷有金屬離子溶出而導致健康隱患。”袁廣銀告訴《中國科學報》。

      而鎂是人體必須元素,世界衛生組織建議成年人每日鎂攝入量350~420毫克。“而鎂合金材料可在體內降解,并被人體吸收。”

      “利用鎂材料做骨科手術時,有很多附加的效應。體內會保持穩定的鎂存在,如果人體缺鎂,自動會吸收;如果人體鎂過多,就通過尿液等途徑排泄掉。不必擔心鎂在人體內聚集。”袁廣銀介紹道,這一點已經被日本科學家研究證明。

      他進一步介紹道,人體內55%的鎂元素存在于在骨組織內,骨組織又被稱為鎂的“儲藏庫”。“骨組織不能缺鎂,否則骨頭就容易出問題,如骨質疏松。”

      其實,鎂醫用早有歷史。追溯到1878年,奧地利醫生就采用鎂絲作為繃帶,成功用于三個不同病例中。逐漸地,鎂金屬醫學嘗試應用領域擴展到骨科、腫瘤、肌肉、血管系統等,對目前可降解鎂合金的研究具有重要借鑒意義。到了1933年,科學家采用鎂及其合金進行了25例骨折治療的臨床試驗,試驗效果雖然很好,但最突出問題是鎂降解過快,且不均勻。

      直到2000年左右,當鎂降解過快問題的研究取得一定進展后,科學界又掀起對鎂合金醫用研究的熱潮。例如,德國于2010年進行了骨內人體臨床試驗,2013年9月獲批進入歐盟國家臨床使用,目前已銷售數萬只可降解鎂合金骨折固定骨釘。

      “但他們也沒非常好地解決鎂降解過快的問題。”袁廣銀說。

      袁廣銀團隊從2007年開始研究。在丁文江指導下,袁廣銀帶領課題組從臨床應用需求角度出發,從頭設計醫用鎂合金,巧妙通過鎂合金材料的“相電位調控”和微觀組織結構設計,成功研發出了“均勻可控降解、強韌性匹配、生物相容性良好”的專利醫用鎂合金JDBM(交大生物鎂)。該專利醫用鎂合金顯示出獨特的均勻降解特性,并得到了美國、德國、意大利、日本等國際合作伙伴實驗室的驗證和高度評價。

      袁廣銀告訴記者,在現有公開報道的醫用鎂合金材料里,JDBM醫用鎂合金優異的“生物相容性、強韌性、降解可控性”三性合一的性能在國際上獨樹一幟。

      “材料是內因,而涂層是外因”

      鎂的降解機制是鎂與水生成氫氧化鎂和氫。因此,如果將鎂合金器材用于人體,勢必會產生氫。

      2014年,袁廣銀在日本交流時,在超市發現一種含氫水,且價格相對較高。據悉,世界上關于氫研究的第一篇文章正是來自于日本,他們更清楚氫的功效。

      一直以來,袁廣銀經常會解答一個問題:氫對人體到底有什么作用?“剛開始說慢慢代謝掉,后來發現氫對人體有抗氧化、抗癌等諸多保健功能。最關鍵一個優勢是,氫具有還原性和抗氧化性能,可直接作用到細胞的線粒體,能清除體內的氧自由基。。所以,現在有了氫醫學。”

      然而,氫特別活躍,在體內容易快速擴散,控制其產生速度至關重要。

      “我們的目標是要讓產氫的速度慢于氫擴散的速度。”袁廣銀解釋道,如果氫產生速度過快就容易形成氣泡,氣泡又會隔絕鎂合金器械和骨組織,不利于骨愈合。

      袁廣銀帶領課題組又研究涂層,“國外研究團隊并沒有往這方面想”。

      有一次,袁廣銀在國外交流時得知,如果患者使用鎂合金器械而出現氣泡,醫生的建議一般是讓患者堅持三個月,氣泡會自動消失。如果患者實在承受不住,醫生會建議到醫院用針筒將氣體抽出。

      袁廣銀并不認同這種做法,而是想法設法解決這個問題,減少患者痛苦。

      于是,袁廣銀帶領課題組歷經數年攻關研發出了具有生物活性、本身可以降解、同時可以抑制基體過快降解的涂層專利技術,成功解決了鎂合金材料在體內降解過快,進而產生氫氣集聚的不良現象。相關文章相繼發表于ACS Applied Materials Interfaces 、Mater Sci Eng C 、Biomaterials。

      為此,他們通過從材料基體和功能涂層兩方面協同調控其降解行為,在國際上率先實現了醫用鎂合金骨內植入器械的均勻可控降解。

      “鎂合金器械要想避免產氫快的問題,必須要借助涂層。”在袁廣銀看來,材料是內因,而涂層是外因。當他講清楚科學依據后,外國專家都很認同,隨后國外企業開始從事涂層研究和產業化。“在這方面,歐洲人是跟著中國在走。”袁廣銀很自豪地說。

      兩年內,研究團隊共開展可降解鎂合金骨釘人體臨床試驗16例。“所有病例術后無不良反應,無明顯疼痛感,感覺良好。”袁廣銀說。

      這正是該團隊鎂合金骨釘的優勢所在。另一個值得關心的問題就是成本,“成本同其他骨內材料器械相當甚至比鈦合金骨釘還低,但鎂合金器械綜合效益更好”。袁廣銀舉例說,如不需要二次手術取出,減少患者痛苦。

      創新不是一件容易的事

      這么多年來,袁廣銀對鎂材料再熟悉不過了。從1996年在東南大學攻讀博士學位時,他就開始研究鎂材料,現在已有20多年。攻讀博士學位論文時,鎂合金材料熔鑄凝固時容易產生疏松和氧化夾雜的問題就困擾了袁廣銀一個學期,反復思考、試錯,最終通過精心設計一個模具給解決了。

      博士論文的相關研究工作發表后,周圍人都很看好這個模具。事實也驗證了,“我后來去美國、韓國、日本等交流,看到他們的實驗室都在用我設計的這幅模具。”

      就在袁廣銀在日本東北大學金屬材料研究所從事JSPS博士后研究時,他得知博士論文被評為了江蘇省優秀博士學位論文,袁廣銀異常開心。“沒想過要評選優秀博士論文,當時只是想要全力把博士論文工作做好。”

      袁廣銀感嘆:“想做出點創新的東西是不容易的。”攻讀博士學位論文期間,他為了解決鎂合金鑄錠致密度問題已到了茶不思、飯不想的程度,半夜睡不著就到大街上來回走,不斷思考。

      2007年,袁廣銀又迎來一個重要轉折點。由丁文江擔任負責人的上海交通大學輕合金精密儀器成型國家工程中心優化研究領域,袁廣銀課題組選擇了醫用鎂合金領域。雖然沒偏離鎂合金材料的老本行,但鎂合金醫用不是小事,袁廣銀非常清楚,也不敢掉以輕心。

      “這種材料進入人體后會不會有什么反應?”“怎么降解?”……一系列與生物材料相關的問題需要重新思考。他不得不得從頭學起,查閱文獻、書籍,并慢慢建立起生物材料相關的知識體系。

      扎實的研究,讓他和課題組在業界逐漸小有名氣?,F在越來越多的研究團隊關注到醫用鎂合金材料,袁廣銀也樂于看到這種現象。

      袁廣銀很慶幸身處的大團隊。據他介紹,在丁文江的統籌規劃下,該團隊共有8個課題組,每一個課題組研究內容不一樣,從材料設計到材料制備、再到加工以及臨床,相互支持、相互支撐,“一般課題組沒這個條件 ”。

      袁廣銀課題組專門集中研究鎂合金材料,團隊共有23人。團隊成員學術背景有學化學的,有學生物醫學工程的,也有臨床醫生,“不同思想可以得到碰撞”。

      袁廣銀也常常跟課題組成員說:“碰到問題,先要獨立思考,再去做正確判斷。不要盲從權威和已發表的論文,唯有基于科學的分析思考,透過問題的表象探究其內在本質,才能做出正確的判斷,才能形成自己獨特的研究風格,才有可能做出國際一流的研究成果。”

      在十余年的科研攻關中,袁廣銀及其團隊先后獲得上海交通大學醫工交叉項目,上海市基礎重點、重大項目及自然科學基金面上、重點項目和國家重點研發計劃等資助。對于課題組取得的相關成果,袁廣銀說:“希望惠及越來越多的骨折病患者的同時,為提升我國骨科植入器械的科技水平作出交大人應有的貢獻。”(來源:中國科學報 秦志偉)

      相關論文信息:https://doi.org/10.1016/j.jot.2020.11.007

       
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